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新型给药系统基础研究如火如荼

发布时间:2019-11-08 05:01:07

在日前召开的“2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周”开幕式上,全国人大常委会副委员长、中国药学会理事长桑国卫等为16个药学科研单位和集体颁发了“2008年中国药学会科学技术奖”。纵览今年的获奖成果可以发现,新型给药系统的基础研究依然是药学科技工作者关注的热点,在两项一等奖、4项二等奖和10项三等奖中,均有卓越成果显现。这与国家“重大新药创制”科技重大专项启动的“创新药物研究开发技术平台建设”项目中,新制剂与新释药系统技术平台的建设内容相一致。该建设内容主要包括主动靶向给药系统,透皮给药系统,口服缓控释、速释给药系统,黏膜给药系统,载体给药系统,生物技术药物给药系统,中药新型给药系统和长效、缓控释给药系统等的研究。 纳米科技带来新机遇 北京大学医学部张强教授领导进行的“新型给药系统的研究”荣获2008年中国药学会科学技术奖的一等奖。据悉,他带领的课题组自1997年开始率先在国内进行多肽蛋白类药物的新型给药系统、新型纳米给药系统、新型靶向给药系统等的研究,目前已获得一系列较突出的创新性成果。 纳米科技是21世纪80年代末诞生的新型科学技术。张强认为,纳米技术是21世纪一个重要的科学研究方向,在生物医药领域的应用更是充满挑战与机会,但也还有很多相关科学技术问题需要突破。因此,他们的课题组针对纳米技术相关的关键科学问题(材料、制备方法、长期稳定性、生物利用度,安全性等),开展了相应的基础与应用研究,探索解决这些关键科学问题的途径和可能性。研究内容包括具有新型结构与功能的新型纳米给药系统的构建,研究其组装行为、载药性能、释药特征和表征方法,揭示新型纳米给药系统的纳米特性、与生物膜的相互作用、安全性和生物效应等。 随着生物技术的发展,蛋白多肽类药物迅速出现,但药物输送系统(DDS)研究相对滞后。张强课题组对蛋白多肽药物口服及肺部、鼻腔、口腔给药等非注射途径给药的吸收机理,对蛋白多肽药物的微球、热敏凝胶和纳米给药系统等进行了深入研究。研究对象涉及胰岛素、重组水蛭素、环孢素、蚓激酶、鲑鱼降钙素、胸腺五肽等多种蛋白多肽类药物,涉及口服、皮下注射及眼部、肺部、鼻腔、口腔等多种给药途径,涉及纳米粒、微球、微乳、脂质体、热敏凝胶等多种给药系统。这些研究成果对推动蛋白多肽药物新型给药系统的发展,发挥了积极的作用。 中国科学院生物物理研究所梁伟研究员有着3年在美国学习工作的经历,自2003年回国后,按照“搞基础的应用研究,应用的基础研究”的宗旨,他们把新型给药系统研究开展得有声有色。 他领衔开展的项目——“药物的新型纳米输送系统研究”此次荣获2008年中国药学会药学科技奖二等奖。梁伟介绍说,该项目主要是通过对机体病理特征的深入研究,利用生物医药新材料的特殊性能,结合先进的药物制剂制造技术,设计并构建提高药物生物利用度和增强药物对病变部位选择性的新型纳米高效低毒的输送系统。 他总结,这一项目的主要研究成果可归纳为3个方面:第一,揭示了胆酸/磷脂混合胶束促进水难溶性成分的吸收和增溶机理,为指导脂溶性营养成分的合理摄取及吸收差的药物的剂型设计提供理论基础;第二,发展了高效包载和输送核酸类药物的纳米载体系统,为阐明核酸类药物的作用机制和发挥其生物学功能提供了新的手段;第三,提出了利用纳米胶束将抗癌药物运载到实体瘤内部深层的新思路,实现了药物对肿瘤组织的靶向渗透和在肿瘤细胞内的富集,提高了药物的疗效,降低了毒副作用。 目前,他们共发表学术论文11篇,申请发明专利6项,两项获授权,两项获得国际专利。由他们研发的一种药物的纳米制剂已经申报临床,另有两种在进行临床前研究。值得一提的是,他的研究成果曾入选“2007年中国科技十大进展新闻”,得到国内外同行的高度评价。 肿瘤靶向给药研究受关注 靶向给药系统自P Ehrlich首次提出之后,一直是药剂学的重要研究领域。当前,以新生血管为靶标和受体介导的靶向给药系统已成为新的热点。张强教授带领课题组以新生血管和肿瘤细胞高度表达的受体分子为靶标,从分子水平上成功构建了系列具有全新结构和功能的受体介导的抗肿瘤载体给药系统,并阐明了其靶向给药的分子机理。 近年来,表面经聚乙二醇(PEG)等修饰的隐形纳米粒(SNP)作为抗肿瘤药物载体引起极大关注,因其可在循环系统中长期滞留而不被单核吞噬细胞系统(MPS)捕获、吞噬,故有可能通过通透性增强与滞留效应(EPR)富集到肿瘤组织中,实现靶向肿瘤的目的。但至1999年,这方面的研究特别是蛋白质肽类药物的研究尚处于起步阶段。复旦大学药学院裴元英教授领导课题组紧跟国际前沿,探索性地开展了相关研究工作并取得进展,“PEG化隐性纳米粒和PEG化分子复合物的肿瘤靶向研究”也因此获得了2008年中国药学会药学科技奖的三等奖。 据介绍,在PEG化隐形纳米粒的肿瘤靶向研究方面,裴教授的课题组以国产重组人肿瘤坏死因子(rHuTNF-α)为模型药,从1999年开始率先开展把SNP作为rHuTNF-α载体的探索性研究。结果发现:负载rHuTNF-α的PEG-PHDCA隐形纳米粒(150纳米)的抑瘤作用显著大于原药和普通纳米粒。他们分别以rHuTNF-α和羟基喜树碱(HCPT)为大、小分子模型药,合成了3种PEG分子量的PEG-PHDCA,制备了不同粒径的SNP。研究发现:其粒径与药物体外生物学特性,体内长循环和肿瘤靶向相关性良好;PEG分子量亦与上述3者具有良好相关性;其中,80纳米的SNP显示规避巨噬细胞吞噬作用最强,血浆半衰期最长,S-180肿瘤中药物富集量最大,抑瘤作用最好。 在PEG-rHuTNF-α分子复合物肿瘤靶向研究方面,课题组首次以3种PEG(分子量分别为5、12、20KDa)材料,制备了3种PEG-rHuTNF-α分子复合物。结果发现,三者在大鼠体的内半衰期分别为原药的7.4、14.6和56.1倍;肿瘤组织分布量和对S-180的抑瘤率显著大于原药,并随PEG分子量的增大而增加。他们还以转铁蛋白(Tf)为主动靶向基团,首次制备了主动与被动靶向相结合的Tf-PEG-rHuTNF-α分子复合物,结果表明该复合物可最大限度提高抗肿瘤疗效。 有关专家表示,这一研究结果为隐形纳米粒肿瘤靶向传释系统的进一步研究开发提供理论依据和实验基础。Tf-PEG-rHuTNF-α分子复合物的成功合成和有效肿瘤靶向,为克服TNF-α等一大类细胞因子静脉给药存在的缺点开辟了新的解决途径。

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